我们需要担心ADE吗？

前言：不是我写的，我随手渣翻的……但是内容太难了，大家凑合看看吧，全文算上参考文献5000字左右……

另外需要提前澄清的是，目前只发现SARS和MERS疫苗出现了VAH，SARS-CoV-2疫苗研究到现在尚未出现具有此类证据的明确报道，因此暂时无需担心未经确认而却危言耸听的消息，毕竟——

国内的专家太多，信息太乱（手动无奈）。

Scott B Halstead, M.D, Leah Katzelnick, PhD

The Journal of Infectious Diseases, jiaa518, https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa518

摘要：COVID-19疫苗能否使人类对抗体依赖性增强作用（ADE）突破性感染敏感？其实不太可能出现这个结果，因为人类的冠状病毒疾病缺乏以登革病毒（DENV）为代表的ADE疾病的临床、流行病学、生物学或病理学特征。与DENV不同，SARS和MERS冠状病毒主要感染呼吸道上皮，而不是巨噬细胞等。重症病例集中在有既往基础性疾病的老年人身上，而不是有过冠状病毒感染经历的婴儿或成人。SARS或MERS疫苗对动物的活体病毒攻击已发现导致疫苗超敏反应（VAH），类似于既往人类接种麻疹灭活疫苗或呼吸道合胞病毒疫苗后的现象。因此安全有效的COVID-19疫苗必须避免VAH。

关于ADE、VAH、VAERD

自天花大流行和1918年流感大流行以来，人类从未遇到过像SARS-CoV-2这样成功导致流行性病毒性疾病的病原体，同时也是导致多种与脊椎动物相关严重疾病的病毒家族成员之一。[1]然而事实证明，疫苗难以提供针对禽、牛、猪、犬和猫冠状病毒的有力保护，一些情况下可以将其归结于“抗体依赖性增强作用（ADE）”。[2]而SARS-CoV-2疫苗同样也可能引发受种者易于出现ADE，因此疫苗的这一可能性受到了极大关注。

研究表明，ADE并不是单独一种而是两种与疫苗相关的免疫性病理现象，包括内源性ADE（iADE）和疫苗相关超敏反应（VAH）。

IADE是指IgG抗体与附着在Fc受体上的病原体免疫复合物之间的相互作用，这些复合物不仅可以引发感染，还可以通过抑制固有细胞免疫促进微生物的复制。[4,5]

VAH在上世纪60年代首次被记录，当时欧美引进了采用甲醛灭活的麻疹疫苗。在开始使用疫苗后几个月内，大量接种疫苗的儿童患上了一种被称之为“非典型麻疹”的严重的突破疾病。[6]

除了灭活麻疹疫苗之外，在4-12月龄婴儿中也发现了类似的现象，这些婴儿接种了通过使用甲醛灭活后制备的呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗，结果在几个月后感染了RSV并且病情严重，这种现象被称之为“疫苗相关增强型呼吸系统疾病（VAERD）”。[7]这种现象出现的原因被归结于迟发性超敏反应/Arthus反应（一种临床上比较常见的Ⅲ型超敏反应——译者注）。[8]

通过肺部病理提示肺实质组织受损、中性粒细胞增多、大量的巨噬细胞和淋巴细胞，以及过量的嗜酸性粒细胞。通过实验室内的动物研究结果，科学家认为通过甲醛制备的病毒抗原会诱导非保护性抗体，导致Th2细胞极化和细胞毒性T细胞缺乏。通过给小鼠免疫用紫外线灭活、纯化的融合(F)蛋白或牛痘-RSV重组疫苗后，使用野病毒攻毒后发现了相似的病理变化。

在使用SARS和MERS冠状病毒免疫的几种实验动物中，在有或没有佐剂的情况下，多次伴随着类似的病理反应。[9，10]

或许针对VAH最佳的定义应该是CoombsⅢ型超敏反应，但需要强调是没有任何确凿证据表明VAERD和抗体介导相关。麻疹疫苗后疾病增强的机制和与VAERD的相关性尚不明确。

部分冠状病毒在非人类物种中的生物学特征相关证据表明，人冠状病毒抗体在体外增强了SARS或MERS病毒在Fc受体携带细胞中的感染，这使得人们开始推测ADE会助长人类患病后的严重程度。[11]

有报道称，重症SARS患者体内存在高水平的SARS CoV-1 IgG抗体，死亡病例出现临床症状后抗S-IgG中和抗体（NAB）反应明显高于恢复期，因此认为部分患者组织损伤加重与ADE有关。[12]由于来自SARS或MERS免疫动物的血清在体外增强了冠状病毒的感染，因此科学家推测疫苗接种后的病理反应也属于ADE反应。[13]

关于登革热相关ADE：

如果SARS或MERS感染存在IADE相关，那么他们应该具有与登革热病毒（DENV）相同的流行病学和疾病特征。

在活体中，IADE需要免疫系统参与启动，称之为“致敏作用”。而在罹患登革热后则会发生以下三种不同情况：1.初次感染[14]；2.多型别登革热抗体被动转移给婴儿（高抗体水平保护作用，低抗体水平增强作用）[15]；3.接种疫苗导致保护性免疫功能不全（16,17）。而四种不同登革热病毒抗原循环则是相关IADE发生的关键。

初次感染后，可以诱导1-2年的临时交叉保护期，之后再次感染其他型别的DENV可能会引发更严重的疾病。[18]但第三、四次不同型别DENV感染后却少有重症风险。疫情爆发前发布登革热抗体水平影响着ADE在特定年龄段的罹患率。在异型DENV感染期间，病毒可能会在早期出现增强作用，但随着病情的发展，病毒的滴度和感染持续时间会缩短。[19]

登革热是一个严重而普遍的全球公共卫生问题。在许多有登革热流行国家，因增强型登革热而住院的终生风险估计约为2%。[20]重症DENV感染是一种病程较短的疾病，会引起典型的临床病程：突然发热及全身症状，在退热前后，血管腔内液体迅速流失，继而出现缺氧、休克和消化道出血。[21]

免疫病理学的第一个迹象是发现DENV感染登革热免疫的猴和人类外周血白细胞(PBL)，而不是非免疫性供者的PBL。[22]婴儿中严重的DENV感染提示抗体是潜在致病因素，当猴子出现抗体介导的DENV感染增强时，这一假说得到证实。[23]疾病早期观察到的病毒血症峰值滴度预示着人类出现重症登革热。[19]谨慎的病理学研究确定了脾脏和淋巴结的单核细胞、巨噬细胞以及树突状细胞（髓系细胞——译者注）是DENV感染的主要靶点。[24]血管内液体流失的原因是由于循环毒性病毒蛋白（非结构蛋白1-NS1）引起的毛细血管损伤。[25]在人类严重DENV感染期间，NS1破坏内皮细胞外皮的多糖-蛋白质复合物结构与血浆渗出有关。[26]DENV NS1诱导的内皮细胞内源性通路血管渗出与体内外内皮细胞多糖-蛋白质复合物结构成分完整性的缺失有关，但与炎性细胞因子无关。

已经有两种现象被明确描述：1)被动获得的登革热抗体有效地增强了感染/疾病情况；2)在流行期间，疾病的严重程度可能会迅速提高。重症登革热会与初次感染在从多次免疫的母体中获得循环抗体的婴儿身上同时发生。[28]在1981年和1997年古巴继发二型DENV流行期间，疾病严重程度逐月增加。有人认为，非结构蛋白1(NS1)的单一氨基酸突变可能通过增加病毒血症或提高媒介蚊子传播病毒的效率而增加疾病的严重性。[29]

SARS引发ADE？

一种称之为猫传染性腹膜炎(FIP)的猫冠状病毒病，可引起典型的ADE疾病。[30]FIP病毒（FIPV——译者注）感染的主要猫体内靶细胞是腹腔巨噬细胞。

被动获得的母体抗体将原本幼猫的FIPV感染后从轻微的疾病转为致命的结果。许多FIP疫苗结构已经使动物对突破性ADE感染变得更加敏感。与FIP相比，SARS和MERS冠状病毒在人类中的感染主要影响呼吸道和其他器官，但不影响网状内皮系统。

一种流行的假说是SARS CoV-1和SARS CoV-2通过将S蛋白附着在ACE2受体上进入细胞。大多数死于SARS的患者都会发展成急性呼吸窘迫综合征。[31]SARS和COVID-19的年龄相关病死率相似。在2001-2003年期间，在感染SARS CoV-1的人中，25岁以下的人死亡人数不足1%，25岁至44岁的人占6%，45岁至64岁的人占15%，65岁或以上的人占50%以上。[31]

SARS CoV-1是一种感染肺泡上皮的病毒，可导致弥漫性肺泡损伤、上皮坏死、纤维蛋白和透明质沉积，并伴有多核巨细胞浸润，肺泡和肺间质巨噬细胞感染。[32]感染的主要标靶是肺泡上皮细胞，观察到遭受病毒的明显直接损害。[32]严重腹泻与相应的肠道病理结果不匹配，不同脏器如肝、远曲肾小管、汗腺、甲状旁腺、垂体、胰腺、肾上腺、骨骼肌和大脑的广泛病毒感染之间的组织学损害存在差异。[33]SARS-CoV-1感染是一种持续时间长的感染，其特点是肠道内病毒外流，呼吸道分泌物和汗液在病程中感染强度增加。[33]SARS-CoV-1感染通常诱导正常的IgM向IgG的转化，尽管有时在发病后4天就能观察到IgG抗体。正常的T细胞免疫被认为是从疾病恢复的关键。

虽然SARS、MERS和COVID19具有许多共同的临床和病理特征，但新冠肺炎患者的肺病理表现出独特的严重内皮损伤，与细胞内病毒的存在和细胞膜的损害相关。对新冠肺炎患者肺血管的组织学病理分析提示广泛的血栓形成、微血管病变和反应性血管生成。[35]事实上，在COVID-19中有越来越多的证据表明血管栓塞现象。[36]在严重和致命的SARS和MERS中，炎症反应的主导地位引发了细胞损伤是由于所谓的“细胞因子风暴”概念。[37]由于细胞因子是由病毒感染后受到刺激诱发的，因此很难区分细胞因子是感染的原因还是结果。“细胞因子风暴”也被认为是登革热的致病机制，但毛细血管损伤却是由循环中的病毒毒素造成的。[25]

结束语：

我们的结论是，SARS和DENV疾病在临床、流行病学和病理学特征上的差异表明iADE并不影响人类自然冠状病毒感染的严重程度。[3]由于髓系细胞不是主要的感染标靶，疫苗衍生的冠状病毒非保护性抗体预计不会在人体中出现iADE。在通过既往有基础疾病的老年人中，高病死率数据以及实验室和尸检研究结果都支持这样的观点，即SARS-CoV-1和SARS-CoV-2是以Ⅱ型肺细胞、高分化支气管上皮细胞和其他实质细胞为攻击目标的病原体[38]。如果通过加强在生命早期获得的抗体会影响SARS -CoV-1或SARS -CoV-2感染的严重程度，那么严重和致命的病例应该集中出现在过去感染过的年龄组人群中。2001年大溪地儿童爆发的严重Ⅰ型DENV提示既往感染年龄组的聚集性效应。[39]1988-1990年发生的岛内1型和3型登革热病毒感染为年龄较大的儿童提供了保护性免疫。然而，1990年后出生的儿童在1966-67年期间被Ⅱ型DENV感染出现致敏作用，这解释了2001年在4-12岁儿童中发生继发性重症Ⅰ型DENV相关疾病。

一个老生常谈的问题是：SARS或MERS冠状病毒感染后是否能表现出坚实的保护效果。

事实上病毒性呼吸道感染往往不能保护呼吸道免受同一类型病原体的再次感染。在免疫过的个体中，呼吸道重复感染经常出现，但通常不会导致全身性疾病。[40]例如，自然免疫者和疫苗免疫者都能够再次感染麻疹或风疹病毒，这些感染可能助长病毒的传播。[41]

VAH是接种疫苗后的结果，可能与非保护性抗体有关。VAH是一种复杂且定义不明确的免疫病理机制。几种不同的SARS和MERS疫苗已被证明在实验室动物中诱导了攻毒后的动物出现VAH。很不幸，当接受SARS-CoV-1免疫猴子再次受到同源病毒的攻击时，大多数动物都出现肺部炎症的迹象。[40]值得注意的是，麻疹灭活疫苗和登革热疫苗能够显示出短期保护作用。[6，16]

SARS-CoV-2疫苗研制过程中的核心挑战将是短期与持续性保护区分开来，并将在实验动物模型中建立SARS-CoV-2的VAH模型。接种过SARS-CoV-2疫苗的志愿者，当再次接触到活病毒后会快速提供坚实的保护。[42]通过研究直接感染病毒的人类志愿者也可以更好地了解SARS-CoV-2的临床和免疫学表现。[43]考虑到COVID-19问题的严重性和对有效疫苗的需求性，应该将全世界所有的研究资源集中在揭开VAH的发病机制上。

表1：登革热与SARS冠状病毒-1和2：抗体依赖性增强检查表（懒得翻译了）:

（tai nan le bu fan yi le——译者注）

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愿天下无疫！

=丸=

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